— Почему гипофосфатемия у взрослых заслуживает отдельного и пристального внимания? Какие причины вызывают снижение уровня фосфора в крови (наследственные, приобретенные формы)?
— Фосфор — важный элемент не только гидроксиаппатита — основного вещества костной ткани и зубов, но и молекулы АТФ — основного энергоносителя нашего организма. Он также служит элементом фосфолипидов клеточной стенки, то есть обеспечивает нормальную работу всех клеток организма и входит в состав молекул ДНК и РНК — главного генетического кода живых организмов. Последствия низкого фосфора всегда оказывают значимое влияние на здоровье человека, поэтому его определение обязательно как в ургентной медицине, так и в рутинной практике.
Недостаточное поступление фосфора с продуктами питания при тяжелых поражениях желудочно-кишечного тракта, а также перераспределение фосфора внутрь клеток после длительного энергетического дефицита, например, при выходе из состояния диабетического кетоацидоза, как и избыточное выведение фосфора почками, например, вследствие опухоли, секретирующей фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23), или, что встречается чаще, паратгормон (ПТГ) секретирующей опухоли околощитовидной железы, становятся причиной приобретенной гипофосфатемии. Последствия этих состояний зависят от выраженности и продолжительности гипофосфатемии.
Значительно реже встречаются гипофосфатемии, обусловленные генетическими нарушениями. Как правило, все они связаны с избыточным выведением фосфора почками из-за генетических дефектов нарушения нормального разрушения ФРФ23 или дефектов почечных канальцев, нарушающих реабсорбцию фосфора.
— Какой уровень фосфора в крови должен насторожить врача?
— Уровень фосфора ниже референсных значений для возраста (у взрослых — ниже 0,8 ммоль/л) должен насторожить врача и требует диагностического поиска для установления и, по возможности, устранения причины, а также нормализации уровня фосфора. Надо отметить, что ряд препаратов, например, применение препаратов железа внутривенно, может повышать уровень ФРФ23 и приводить к гипофосфатемии.
— Какие основные причины гипофосфатемии у взрослых можно выделить?
— У взрослых пациентов мы сталкиваемся с тремя ключевыми причинами низкого уровня фосфора в крови:
- нарушения поступления фосфора извне (тяжелый дефицит питания, тяжелый дефицит витамина D или резистентность к витамину D, избыточное применение фосфатбиндеров, неукротимая рвота, назогастральный зонд, секреторная диарея, алкоголизм);
- перераспределение фосфора внутрь клеток (респираторный алкалоз; восстановление после голодания — синдром рефидинга; восстановление после диабетического кетоацидоза — инсулинотерапия; сепсис; обширные хирургические вмешательства; ожоги);
- избыточное выведение фосфора почками (метаболический ацидоз, первичный гиперпаратиреоз, канальцевые нарушения, наследственные синдромы избыточной продукции ФРФ23, опухоли, продуцирующие ФРФ23).
Кроме того, к гипофосфатемии по различным причинам может приводить ряд лекарственных препаратов (аминогликозиды, антиретровирусная терапия (тенофовир, адефовир), бисфосфонаты, деносумаб, катехоламины, химиотерапия (цисплатин, изофосфамид, стрептозоцин), диуретики (ацетазоламид, тиазиды, петлевые диуретики), инфузия глюкозы или инсулина, иматиниб, маннитол, салицилат, рапамицин, тетрациклин).
— Какие формы гипофосфатемии у взрослых встречаются чаще всего и какие из них наиболее опасны?
— У взрослых чаще встречаются приобретенные гипофосфатемии. При этом острые состояния, связанные с недостаточным поступлением или перераспределением фосфора внутрь клеток, могут быть жизнеугрожающими и требуют реанимационных мероприятий. К наиболее частым хроническим гипофосфатемиям у взрослых можно отнести первичный гиперпаратиреоз, обусловленный опухолью околощитовидной железы (ОЩЖ), а также прием препаратов (противовирусных, антирезорбтивных, парентеральных препаратов железа), о которых уже сказано.
Наиболее тяжелые нарушения скелета у взрослых пациентов наблюдаются вследствие опухоли, секретирующей ФРФ23 — опухоль-индуцированной остеомаляции. Чаще всего это доброкачественная мезенхимальная опухоль, расположенная в мягких тканях или костях верхних или нижних конечностей, таза, позвоночного столба или головы. При длительном течении заболевания развиваются тяжелые повреждения скелета с множественными переломами и практически полным размягчением скелета, что может приводить в крайних случаях к нарушениям экскурсии грудной клетки.
— Какие из форм гипофосфатемических состояний у взрослых наиболее тяжелые? Какие возможные осложнения ассоциированы с гипофосфатемическими состояниями?
— Наиболее тяжелые формы гипофосфатемии у взрослых ассоциированы с ургентными состояниями, которые сами по себе определяют тяжесть состояния пациентов.
Среди хронических гипофосфатемий самые тяжелые — это опухоль-индуцированные остеомаляции, когда доброкачественные мезенхимальные опухоли или, значительно реже, саркомы либо метастазы кастрат-резистентного рака предстательной железы начинают избыточно секретировать ФРФ23. При отсутствии хирургического или терапевтического вмешательства такие пациенты могут погибать из-за множественных переломов, уменьшения объема грудной клетки, невозможности адекватной вентиляции легких и дыхательной недостаточности, а также гемолиза эритроцитов, если уровень фосфора падает до крайне низких значений.
Необходимо отметить, что многие генетические формы гипофосфатемий, в том числе Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит, не всегда стабилизируются во взрослом состоянии и могут носить прогрессирующий характер, приводя к тяжелым последствиям со стороны опорно-двигательного аппарата, множественным переломам, энтезопатиям и распространенному остеохондрозу, который может приводить к сужению спинномозгового канала, парезам и плегиям.
— Какая клиническая картина характерна для гипофосфатемических состояний у взрослых? От чего она зависит? На какие симптомы следует обращать внимание?
— Симптомы гипофосфатемии неспецифичны и в значительной степени зависят от причины, длительности и тяжести заболевания. Легкая гипофосфатемия (например, 0,7—0,8 ммоль/л), как острая, так и хроническая, обычно протекает бессимптомно. У пациентов с тяжелой и/или хронической гипофосфатемией симптомы встречаются чаще. Наиболее распространенными проявлениями являются слабость, боли в костях и мышцах, переломы, рабдомиолиз и изменение психического состояния.
— Какие лабораторные и инструментальные маркеры помогают понять причину гипофосфатемии?
— Для диагностики гипофосфатемии, как правило, необходимо определить уровень фосфора и креатинина в крови, а также фосфора и креатинина в утренней порции мочи в этот же день. Эти простые тесты позволяют разграничить избыточное выведение фосфора почками и другие формы гипофосфатемии по индексу реабсорбции фосфатов. Кроме того, достаточно специфическим для гипофосфатемий является определение уровня ФРФ23, метаболитов витамина D и генетические тесты, но они менее доступны в рутинной практике.
— Под какие заболевания чаще всего «маскируется» гипофосфатемическое состояние?
— Само по себе гипофосфатемическое состояние — это лабораторный диагноз. Уже получив низкий уровень фосфора, мы стараемся анализировать причину этого состояния и проводим дифференциальную диагностику различных форм гипофосфатемии. При этом направить на определение уровня фосфора следует пациентов с деформациями скелета или тяжелым «остеопорозом» с множественными переломами.
Таким образом, в основном дифференциальная диагностика хронических гипофосфатемических состояний проводится среди пациентов, страдающих поражением скелета, при этом наиболее частым предварительным диагнозом может быть остеопороз или различные формы остеомаляций и несовершенного остеогенеза.
— Какие подходы к лечению разных форм гипофосфатемических состояний у взрослых существуют?
– Во всех случаях гипофосфатемии лечение должно быть направлено на устранение ее причины, а при значительном снижении уровня фосфора – на восполнение дефицита с помощью препаратов фосфора независимо от причины гипофосфатемии.
Такая терапия может применяться как при острых, так и при хронических состояниях с учетом типа и тяжести нарушений. После установления причины гипофосфатемии дальнейшая тактика определяется конкретным механизмом заболевания. Если избыточная секреция ФРФ23 обусловлена опухолью, оптимальным методом лечения является ее удаление в пределах здоровых тканей. Если же гиперсекреция ФРФ23 имеет генетическую природу или удалить опухоль невозможно, может рассматриваться терапия буросумабом – специфическим антителом, нейтрализующим действие ФРФ23. К сожалению, буросумаб не зарегистрирован в России, поэтому его получение представляет собой трудоемкий, но возможный процесс благодаря действующему законодательству РФ.
